Генетическая патология

При отсутствии радикальных методов лечения подавляющего большинства наследственных болезней практика проведения медико-генетического консультирования позволяет рационально решать вопросы деторождения и планирования семьи при наличии высокого генетического риска. Являясь одним из видов высокоспециализированной помощи населению, медико-генетическое консультирование способствует снижению так называемого "генетического груза" в человеческой популяции, что, в конечном счете, является фактором, стабилизирующим и уменьшающим наследственную патологию. Теория и практика такого консультирования сложна и многопланова, она вбирает в себя достижения не только медицинской генетики, но и других отраслей знаний: экономики, демографии, математики, психологии, социологии, философии, этики и права.

Вопросам морально-этического порядка при проведении медико-генетического консультирования в последние годы придается особое значение. Это связано, в первую очередь, с общемировым прогрессом в области соблюдения прав человека, защиты его интересов. Спектр этических проблем, возникающих при проведении консультирования, весьма широк. Но, бесспорно, в наиболее концентрированном виде он представлен в практике проведения консультирования пациентов, страдающих хореей Гентингтона (ХГ) и лиц из отягощенных семей, принадлежащих к "группе риска".

Актуальность проведения медико-генетического консультирования при ХГ обусловлена тем, что это одна из самых распространенных и наиболее хорошо изученных моногенных наследственных болезней нервной системы, встречающаяся с частотой 7-12 случаев на 100 000 населения. ХГ - неуклонно прогрессирующее заболевание, неизлечимое на сегодняшний день. Клиническая картина ХГ хорошо известна, в типичных случаях она представлена постепенно прогрессирующими хореическими гиперкинезами и нарушениями в эмоционально-волевой и интеллектуально-мнестической сферах с развитием глубокой деменции вследствие гибели нейронов базальных ганглиев, в первую очередь, полосатого тела. Деменция носит подкорковый характер, прогрессируя вплоть до распада личности и утраты элементарных навыков самообслуживания. ХГ наследуется по аутосомно-доминантному типу - женщины и мужчины имеют равные шансы заболеть, в среднем 50% детей больного родителя наследуют ген заболевания, передача мутантного гена в роду происходит без пропуска поколений. Характерной чертой наследования заболевания является практически 100%-ная пенетрантность гена ХГ, то есть неизбежное развитие заболевания у индивидуума, унаследовавшего ген ХГ от больного родителя. Клиническая картина развивается обычно на 4-5-ом десятилетиях жизни (хотя существует и ювенильная форма), в старших возрастных группах ХГ встречается реже. До момента дебюта болезни человек, унаследовавший мутантный ген заболевания от больного родителя, остается практически здоровым, являясь асимптомным носителем гена заболевания, как правило, успевая обзавестись собственной семьей и детьми. Клинически здоровые дети больных ХГ составляют хорошо очерченную группу риска лиц, имеющих 50%-ную вероятность носительства патологического гена.

Ген ХГ картирован на коротком плече 4-oй хромосомы, причем это было одно их первых наследственных заболеваний нервной системы, локализация гена которого была установлена с помощью изучения генетического сцепления. В 1993 г. после напряженного 10-летнего поиска, проводимого международной исследовательской группой под руководством J.Gusella, ген заболевания был идентифицирован. В основе мутации лежал необычный феномен "экспансии" тринуклеотидных CAG-повторов (триплетов цитозин-аденин-гуанин). Как оказалось, нормальные аллели данного гена содержат менее 30 повторов, а у больных ХГ и асимптомных носителей число "триплетов" в мутантном аллеле, согласно последним данным, выше 36 и в редких случаях может превышать 100 и больше. Различными группами исследователей было показано, что с увеличением числа копий CAG-повторов снижается возраст начала хореи Гентингтона, возраст дебюта отдельных клинических симптомов и возраст смерти, а также ускоряется темп прогрессирования заболевания. Появление мутации, как предполагается, происходит через "промежуточный аллель" с числом тринуклеотидных повторов от 30 до 35; носители такого аллеля остаются фенотипически здоровыми людьми на протяжении всей жизни и могут передать его своим детям, у которых количество CAG-повторов достигнет уже уровня экспансии (свыше 36), что и приведет к развитию заболевания. Таким образом, расшифровка молекулярно-генетических механизмов наследственной передачи и развития заболевания в 80-90-ые годы пролила свет на ряд клинико-генетических феноменов, свойственных ХГ, дав надежную основу для проведения медико-генетического консультирования.